Farmacocinetica

La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia quantitativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione (ADME) dei farmaci. In termini più generali, mentre la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco sull'organismo, la farmacocinetica studia gli effetti dell'organismo sul farmaco, ossia i processi che condizionano il raggiungimento ed il mantenimento di un'adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.

Storia

I farmacologi hanno sempre saputo che i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati dall'organismo al quale vengono somministrati, e che le velocità di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione sono determinanti per gli effetti di un farmaco.

Quindi in un certo senso la farmacocinetica è sempre stata una parte essenziale della farmacologia; ma è diventata una scienza autonoma da quando sono entrati in uso metodi più precisi per studiare le proprietà cinetiche dei farmaci.

Le quattro tappe della farmacocinetica

I quattro processi che descrivono il destino del farmaco all'interno dell'organismo sono:

1. assorbimento
2. distribuzione
3. biotrasformazione
4. eliminazione

Assorbimento

La fase di assorbimento descrive il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al circolo sistemico. Questa prima fase dipende da diversi fattori.

• Grado di liposolubilità del farmaco: un farmaco più liposolubile avrà meno difficoltà ad attraversare le membrane biologiche, perché potrà passare con facilità attraverso il doppio strato fosfolipidico, e quindi verrà meglio assorbito attraverso la cute e le mucose; al contrario, una sostanza molto idrosolubile tenderà a rimanere nell'ambiente acquoso e non passerà con facilità le membrane, dovendosi servire di meccanismi di diffusione facilitata, di trasporto attivo o di endocitosi. Si ha l'eccezione per molecole totalmente liposolubili (olio minerale, diossina, ciclosporina ) che rimangono praticamente inassorbite poiché si fondono con la membrana.
• Irrorazione della sede di somministrazione: se l'area è maggiormente irrorata, ossia se è presente un gran numero di vasi sanguigni, la superficie assorbente sarà molto estesa ed il farmaco potrà essere assorbito più velocemente.
• Temperatura: se la temperatura è alta, a livello locale (specialmente nella cute) si avranno fenomeni di vasodilatazione al fine di disperdere il calore in eccesso, pertanto il calibro dei vasi aumenterà e con esso anche la superficie assorbente.
• Azione del farmaco: alcuni farmaci ad azione vasocostrittrice non appena somministrati svolgono una breve e temporanea azione a livello locale, andando a restringere il calibro dei vasi e quindi rallentando il proprio assorbimento; talvolta queste interazioni vengono sfruttate a vantaggio del medico, per esempio alcuni anestetici locali vengono somministrati in associazione con farmaci alfa1-adrenergici (adrenalina, noradrenalina, sinefrina) ad azione vasocostrittrice per rallentarne l'assorbimento e prolungarne la permanenza nella sede su cui si deve operare.

Vie di somministrazione

Il fattore che influenza maggiormente l'assorbimento, perché costituisce una somma delle caratteristiche sopra elencate, è la via di somministrazione, ossia il modo che si sceglie per far penetrare il farmaco nell'organismo. Il medico ed il farmacologo scelgono fra le diverse vie di somministrazione a seconda delle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (liposolubilità o idrosolubilità), della velocità con cui vogliono che esso venga assorbito (assorbimento più rapido per le vie parenterali, più lento per quelle enterali) e della velocità con cui vogliono che il farmaco venga metabolizzato ed eliminato.

Le vie di somministrazione possono essere classificate in diversi modi; una prima classificazione distingue fra:

• vie enterali (orale, sublinguale, buccale, rettale)
• vie parenterali (endovena, intramuscolo, sottocutanea)

Una seconda classificazione distingue:

• vie sistemiche (quando il farmaco agisce su bersagli distanti dalla sede di somministrazione)
• vie topiche (quando il farmaco agisce localmente nella sede di somministrazione)

Infine, una terza classificazione individua:

• vie naturali (quando l'assorbimento avviene attraverso epiteli di cute o mucose)
• vie artificiali (quando la somministrazione necessita dell'uso di presidi medici quali aghi, siringhe ecc)

Alcune tra le più comuni vie di somministrazione sono elencate nella tabella seguente.

Via di somministrazione				Assorbimento	Forme farmaceutiche	Caratteristiche particolari
Sistemica	naturale	Enterale	Orale	Variabile, dipende da molti fattori	Compresse, pastiglie, sciroppi, gocce	La più utilizzata (70%), non necessita di particolari presidi medici
			Sublinguale	Rapido	Compresse, perle, spray	Evita l'effetto di primo passaggio epatico
			Buccale	Rapido	Compresse o lollipop	L'assorbimento avviene tenendo la compressa tra guancia e gengiva
			Rettale	Rapido	Supposte	Possono essere somministrate anche in pazienti non coscienti o incapaci di collaborare
			Respiratoria	Rapidissimo, per l'ampia superficie alveolare	Gas
	artificiale	Parenterale	Endovenosa	Nessuno: il farmaco viene immesso direttamente nel circolo sistemico	Boli o fleboclisi	Possono essere somministrate solo soluzioni (mai sospensioni) di sostanze non irritanti (rischio di anafilassi) e non oleose (rischio di embolia lipidica)
			Intramuscolare	Condizionato dall'area della superficie assorbente	Boli	Possono essere somministrate anche sostanze oleose; non può essere usata in corso di terapia con anticoagulanti (rischio di emorragia)
			Sottocutanea	Modulabile	Boli, pellets	Possono essere somministrate anche sospensioni, ma non sostanze irritanti (rischio di necrosi cutanea); può essere usata per l'impianto di pellets solidi a lento rilascio
Topica	naturale		Inalatoria	Va evitato, per scongiurare il pericolo di effetti indesiderati a distanza	Aerosol	Parte del farmaco viene assorbito tramite la superficie bronchiale, un'altra parte invece viene deglutita e assorbita per via orale
Sistemica o topica	naturale		Transdermica	Facilitato se la cute è sottile	Creme, pomate, cerotti a rilascio controllato	Solo per farmaci molto liposolubili

Il calcolo della frazione di farmaco che viene assorbita per una certa via viene espresso dal parametro della biodisponibilità.

Distribuzione

La distribuzione è la seconda fase della farmacocinetica ed esprime il passaggio del farmaco dal circolo sistemico ai tessuti periferici. Anche la distribuzione è influenzata da diversi fattori.

• Grado di liposolubilità del farmaco: condiziona il suo volume di distribuzione.
• Permeabilità dei capillari: condiziona l'extravasazione delle sostanze non liposolubili, che è maggiore nei distretti provvisti di capillari fenestrati (fegato, milza, midollo osseo) piuttosto che in quelle zone dotate di una circolazione altamente impermeabile (barriera ematoencefalica).
• Flusso ematico ai diversi organi: siccome alcuni organi (rene, cuore, fegato) sono maggiormente vascolarizzati di altri (connettivi, adipe), questi ultimi riceveranno il farmaco più tardi degli altri.
• Legame alle proteine plasmatiche: alcune sostanze molto liposolubili non riescono a stare a contatto con l'ambiente acquoso del plasma, pertanto si legano a particolari "tasche" idrofobiche di alcune proteine plasmatiche, come l'albumina, dalle quali fuoriescono solo molto lentamente.

Biotrasformazione

La biotrasformazione descrive il metabolismo del farmaco ad opera di specifici enzimi, detti appunto "farmacometabolici". Questi enzimi si trovano in diversi distretti corporei, tra cui fegato (soprattutto), intestino, reni, polmoni, cute, plasma e sistema nervoso centrale, ed hanno in linea di massima lo scopo di trasformare i farmaci in molecole maggiormente solubili, e quindi più facili da eliminare attraverso le urine (con l'eccezione delle reazioni di acetilazione e metilazione).

Le reazioni di biotrasformazione si dividono in due grandi gruppi:

• Reazioni di fase I o "non sintetiche": si compongono di reazioni di ossidoriduzione e di idrolisi; le prime avvengono principalmente nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti, ad opera di enzimi particolari chiamati citocromi.
• Reazione di fase II o "sintetiche": sono reazioni di coniugazione, mediate da diversi enzimi e cofattori, che aggiungono diversi gruppi funzionali al farmaco allo scopo di renderlo più facilmente eliminabile; le principali reazioni di fase II sono la coniugazione con acido glucuronico (o glicuronoconiugazione), l'acetilazione, la coniugazione con amminoacidi (soprattutto glicina, taurina e glutammina), la coniugazione con solfato (o solfoconiugazione) e la metilazione.

Eliminazione

L'eliminazione è la quarta ed ultima fase della farmacocinetica, e descrive tutti quei processi mirati all'escrezione del farmaco, o del suo metabolita, dall'organismo.

Le possibili vie di eliminazione si dividono in:

• Principali: espressamente costituite a questo scopo, sono costituite a loro volta dalle vie:
  • renale: è quella maggiormente utilizzata, ma solo per le sostanze idrosolubili, che vengono filtrate dai capillari glomerulari ed eliminati con le urine;
  • epatica: alcuni metaboliti non idrosolubili vengono direttamente immessi nel circolo biliare, da cui giungono nell'intestino e vengono eliminati con le feci;
  • polmonare: solo per le sostanze volatili, anche se non sono state assorbite per via inalatoria (es. etanolo).
• Accessorie: secrezioni ghiandolari nelle quali accidentalmente possono riversarsi i farmaci, costituite da:
  • saliva: in linea di massima il farmaco viene deglutito e riassorbito per via orale;
  • sudore;
  • lacrime;
  • latte.

Interazioni tra farmaci

Nel 2023 il MIT ha sviluppato un modello per studiare le interazioni tra farmaci attraverso l'analisi delle loro proteine trasportatrici del tratto gastrointestinale all'interno di un tratto di intestino di maiale coltivato in laboratorio.

Bibliografia

• Aldo Rescigno, Foundations of Pharmacokinetics, New York, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2003.

Voci correlate

• ADME
• Farmacodinamica
• Tossicocinetica
• Concentrazione plasmatica

Altri progetti

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Collegamenti esterni

• (EN) IUPAC Gold Book, "pharmacokinetics", su goldbook.iupac.org.